治疗阿兹海默症的新契机,以 Cryo-EM 技术解开 Tau 蛋白分子高解析结构

作者 | 发布日期 2017 年 09 月 09 日 19:15 | 分类 医疗科技 , 生物科技
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【Technews科技新报】体内 Tau 蛋白不正常堆积是阿兹海默症病患体内重要特征之一,近日科学家首次得到高解析影像解开这些造成阿兹海默症以及其他神经退化性疾病的蛋白质堆积结构。这些研究结果能够帮助科学家从分子层面了解这些蛋白质堆积造成危害的过程,有助于研发新的治疗方法防止这些蛋白形成,进而治疗阿兹海默症及失智症,目前已经发布于科学期刊《Nature》。



阿兹海默症是一种常见的神经退化性疾病,目前尚未有能够以其致病机制为基础的治疗方式。阿兹海默症的发生和两种蛋白质不正常堆积有关,一种是在神经细胞内的 Tau 蛋白,另一种是在神经细胞外堆积的 β 类淀粉蛋白(amyloid beta proteins)。患者的大脑皮质内会出现神经纤维损伤和神经炎性老年斑(neuritic plaques),他们的神经纤维损伤中带有扭转缠结在一起的成对的 Tau 蛋白纤维,而这样型态各异的 Tau 蛋白纤维也会出现在其他神经退化性疾病患者脑部。

在健康的大脑中,Tau 蛋白本来的功能是维持微管的稳定性,但当 Tau 蛋白功能受损就会形成互相缠结的神经纤维束,一般认为这些结构会妨碍脑细胞之间的讯息传递,让神经退化并且造成阿兹海默症中常见的认知能力下降症状。

在这项研究中,研究团队成员主要来自英国分子生物学实验室(MRC Laboratory of Molecular Biology,LMB),他们从一名生前被确诊患有阿兹海默症的患者大体脑部析取 Tau 蛋白,并以低温电子显微镜(cryo-electron microscopy,cryo-EM)技术取得高分辨率的 Tau 蛋白影像。

科学家早已在近数十年间研究 Tau 蛋白与阿兹海默症的关连,但一直到到现在才开始能够这么近距离的研究 Tau 蛋白纤维,而目前以分辨率介于 3.4–3.5 Å 的低温电子显微镜成像研究 Tau 蛋白,也让以药物对抗 Tau 蛋白堆积的药物研发进入新的时代。

了解蛋白质复合结构有助药物研发

研究团队中来自美国印第安纳大学(Indiana University)的 Bernardino Ghetti 表示,这是让相关领域向前一大步的研究成果,因为 Tau 蛋白对阿兹海默症以及特定失智症来说非常重要,这项研究成果可以说是让这些疾病变得有治疗的可能。

英国阿兹海默症研究所(Alzheimer’s Research UK)研究主任 Rosa Sancho 表示:“研究者最关键的目标是能够设计药物清除脑内蛋白质不正常堆积,但要让药物影响这些蛋白质就需要设计让药物能够和结合上蛋白质表面。因此,了解这些蛋白质复合结构对于药物研发方面研究来说有重要的价值。”

有相当多的科学家研究不正常的 Tau 蛋白和 β 类淀粉蛋白如何导致疾病,但这些研究结果的说服力常常被质疑,因为我们无法确定在实验室人工合成的蛋白质样品与人体内形成的蛋白质结构相似度是否足够,并且具有参考价值。

而这项研究中,由于研究者是从大体中取得 Tau 蛋白质,研究团队得以得到 Tau 蛋白质在脑部内真正的结构,并将不正常的蛋白纤维结构研究推进至分子层次。此外,研究团队表示,这些研究成果不只在阿兹海默症相关领域研究有所贡献,英国分子生物学实验室神经学家 Michel Goedert 就表示,这项实验也是科学家首次从人类脑部取得疾病样本进行高解析的结构分析,而他们的下一步研究将会是研究造成神经退化的机制。

虽然我们无法预测最后科学家会得到怎么样的研究结果,但可以肯定的是这将会是个具有相当影响力的转捩点,改变科学家往后对于人体有害的蛋白质聚集所进行相关研究的方向,Ghetti 认为这项研究成果是二十几年来阿兹海默症研究中最重要的发现之一。

虽然这项研究成果要推进至研发治疗方法,进而普遍运用于临床治疗上可能仍需要多年甚至到数十年的时间,但能够让原先几乎认为不可能治疗的疾病,透过研究进展到能够看见治疗的可能性,已经是非常大的进步。

英国分子生物学实验室研究团队中 Sjors Scheres 将现在的情况形容成在黑暗中进行射击,射中目标虽然很难但并非不可能,而当你知道目标形状的话,成功的机率又会更高一些;对此他感到非常的兴奋,因为这项研究确实能够将这块研究推向新的时代。

(首图来源:Pixabay

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黄 斯沛

一直是学生,所以也一直在学习。喜欢世上所有美的事物,但审美观一直很随兴。思考时总是琐碎而纷杂的,喜欢东摸西摸到处看看写写。还在学着能够温柔而勇敢的凝视世界,哪怕逝者如斯,且共从容。
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